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2019年9月14日 - 澳门新葡亰亚洲在线

技术指导原则内容科学合理,鼓励我国细胞治疗产业发展壮大

2017年是全球免疫疗法大放异彩的一年。相继见证了两个CAR-T癌症免疫疗法获批上市;自Yervoy获批治疗黑色素瘤上市后,以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂药物,在不同的癌症研究和治疗领域频获突破;闻风而来的投资和研发管线层出不穷;监管机构正朝着更加开放和多元的方向迈进。

CFDA发布细胞制品重磅政策,CAR-T行业迎来全新的时代

   
细胞治疗包括干细胞治疗和免疫细胞治疗,是基于基因编辑技术发展起来的、有别于传统药物治疗的新的治疗思路与方法。细胞治疗因流程非常复杂,产品差异大、性质复杂多变、研究进展快、技术更新迅速,所以风险评估和控制极为重要。2017年10月,CFDA组织对《药品注册管理办法》进行修订,起草了《药品注册管理办法(修订稿)》,规定细胞治疗类产品可以按治疗用生物制品相应类别要求进行申报。2016年12月16日,药审中心(CDE)发布《细胞制品研究与评价技术指导原则》(征求意见稿),计划将细胞制品按药品评审原则进行处理。

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2017年12月22日,CFDA发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》,标志着我国正式开启免疫细胞治疗产品的注册上市流程,历时一年,指导原则最终落地,规范和指导按照药品研发及注册的细胞治疗产品的研究与评价,将细胞治疗从医疗技术转变为药品进行管理,在多个方面包括药学研究、非临床研究、临床研究等步骤进行了细化的规范指导。

   
时隔一年,试行版指导原则发布,提出了细胞治疗产品从早期研发到生产、从药学研究、非临床研究,到临床研究阶段应遵循的一般原则和基本要求,初步规范了细胞治疗产品的研究、开发与评价方法,未来仍将逐步完善、细化与修订。我们认为,指导原则框架和内容科学合理,符合细胞治疗产品作为药品研发的规律,将鼓励研发机构的细胞治疗产品申报,进一步推动我国细胞治疗药品产业的发展和壮大。

2017年12月21日,国家食药监总局受理成都银河生物、北京马力喏生物与四川大学联合申请的治疗淋巴瘤的CAR-T疗法。

    前期积累大量理想的临床试验数据有望缩短研发周期

    国际上CAR-T细胞疗法进展快速,市场空间巨大

红火的CAR-T疗法从年初烧到了年尾,这不是CDE受理的首个CAR-T疗法申请。12月11日,南京传奇生物提交的CAR-T疗法成为国内首个获得受理的临床申请。

   
由于细胞治疗产品的特殊性,申请人可根据拟申请产品的具体特性自行拟定临床研究分期和研究设计,一般按研究进度可分为早期临床试验阶段和确证性临床试验阶段两部分。对于已有人体试验数据,可以根据具体情况免除不必要的动物试验。对于非注册临床试验数据,可以不同程度接受非注册临床试验数据,可接受程度取决于临床试验用样品与申报注册产品的一致性以及临床研究数据的产生过程,数据的真实性、完整性、准确性和可溯源性,以及CFDA对临床试验的核查结果等情况综合科学评价。

   
基于细胞治疗的风险,美国FDA委任生物制品评价与研究中心(CBER)对其进行严格监管,采用基于风险的分层模式,确保细胞产品的安全性和有效性。目前国际上以CAR-T为代表的免疫细胞治疗在治疗恶性肿瘤方向进展较快。经过基因修饰后的CAR-T细胞可以特异性地识别肿瘤相关抗原,使效应T细胞的靶向性、杀伤活性和持久性较常规应用的免疫细胞大幅提高,未来也可克服肿瘤局部免疫抑制微环境,从而打破宿主免疫耐受状态,杀灭实体肿瘤细胞。

12月13日,信达生物的信迪单抗注射液上市申请获得受理,成为国内首例提交上市申请的国产PD-1单抗,用于治疗霍奇金淋巴瘤。

    海外CAR-T三巨头并驱争先,诺华率先获

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2017年8月30日,诺华制药的CAR-T细胞疗法Kymriah(Tisagelecleucel)正式获得FDA批准上市,用于治疗25岁以下的复发难治型B细胞急性淋巴细胞白血病儿童和年轻成年患者,是FDA批准的首款CAR-T疗法。2017年10月18日,Kite
Pharma的CAR-T疗法Yescarta(axicabtagee
ciloleucel)得FDA批准上市,用于治疗罹患特定类型的大B细胞淋巴瘤成人患者。Yescarta是FDA批准的第2款CAR-T疗法,也是第一款针对非霍奇金淋巴瘤的CAR-T疗法,其上市标志着CAR-T疗法的又一座里程碑,彰显了CAR-T细胞疗法的巨大潜力。

继前两年国内企业前赴后继布局PD-1/PD-L1研发之后,今年中国企业在CAR-T领域赶上了全球步伐。

   
批在CAR-T疗法的开发上,美国大幅领先,中国紧随其后,欧洲和日本则明显落后。美国是CAR-T技术的起源地,诺华、Kite和Juno在CAR-T研发上均处于领先地位。2017年8月30日,FDA正式批准诺华CAR-T疗法Kymriah(tisagenlecleucel,CTL-019)上市,用于治疗儿童和年轻成人(2~25岁)急性淋巴细胞白血病(ALL),比预定的时间提前了5周,成为全球首个获批的CAR-T免疫细胞疗法。2017年10月18日,FDA正式批准KitePharma公司开发的Yescarta(axicabtageneciloleucel,,KTE-C19)用于治疗在接受至少2种其它治疗方案后无响应或复发的特定类型的大B细胞淋巴瘤成人患者。

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除了诺华和Kite,国际上还有多家生物技术公司和大型制药公司致力于CAR-T研发,包括Juo、Bluebird、Cellectis等。CAR-T细胞治疗全球市场规模预计在2028年将达到85亿美元,未来全球市场规模预计在350亿美元-1000亿美元之间,年复合增长率达到14%。

经查阅全球最大的临床试验注册库美国ClinicalTrials.gov发现,目前登记在册的PD-1临床试验数为451个,PD-L1为319个;CAR-T总共224个,中国以119个在数量上超越了美国的70个。

    全球CAR-T市场指数级增长,国内存量市场空间或达285亿元

    国内技术力量雄厚,国产CAR-T上市可期

免疫疗法是继手术、放化疗及靶向治疗之后的又一次革命性突破,其崛起的背后是大量研发资金、技术和人员投入,同时也面临高投入、高风险、高失败率。

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CoherentMarketInsights预计,2017年全球CAR-T细胞治疗市场估值为7200万美元,2028年将达到85亿美元,2019年至2028年间市场规模预计呈指数增长,复合年增长率高达46.1%。目前主要应用的两类适应症为儿童和年轻成人急性淋巴细胞白血病(ALL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL,成人复发或难治性大B细胞淋巴瘤),中国每年因这两类疾病死亡人数合计约为5.7万人,预计CAR-T疗法市场价格约为40-50万元人民币/疗程,我们预测中国存量市场空间约为228-285亿元。

   
细胞免疫治疗在国际上的研究如火如荼,中国也把握住时代机遇,跻身CAR-T临床研究项目上与美国并列的第一梯队。CliicalTrials.gov网站显示,截至2017年12月25日,在中国登记开展的CAR-T临床研究项目已达到78项,在数量上已超过欧洲,仅次于美国,涉及淋巴细胞白血病、非霍基金淋巴瘤等血液肿瘤,以及包括乳腺癌在内的多种实体肿瘤。随着资本投入,技术更新、人才交流加速,以及具体监管政策出台,CAR-T产业正在国内飞速发展。

由于医疗天然的专业壁垒,免疫治疗还伴随着严监管,但2018年对生物制药、免疫治疗等领域来说是强有力的开始,不管是FDA、EMA还是中国的CFDA,正在向行业传递一个明确的信息:突破创新,我们将予以批准。

    国内企业紧跟前沿,四大逻辑筛选优秀企业

   
目前,美国已获批的两个CAR-T产品治疗价格极其昂贵,未来我国本土企业有望通过技术改良和创新,结合本土化生产,提供价格更加合理、医保基金和病人可承担的产品。12月11日,南京传奇提交的CAR-T疗法中国临床申请(CXSL1700201)正式获得CDE承办受理,成为CDE受理的首个CAR-T临床申请。此外,恒润达生、银河生物、科济生物进展靠前。预计随着技术指导原则的出台,接下来将有更多的企业陆续申报临床。指导原则中还提及,为积极响应国家的创新政策,符合条件的非注册临床试验数据可被接受,将进一步加速产品上市进程。重点推荐CAR-T研究进展靠前的企业,如安科生物(300009)、复星医药(600196)、佐力药业(300181)、银河生物(000806)等。

肿瘤免疫治疗是近年来医学领域最具前景的研究方向之一。不同于传统药物的治疗逻辑,免疫疗法的作用对象是免疫细胞,主要靠激发人体免疫系统,动员免疫细胞抗癌。

   
短期来看以主题投资为主,重点关注产品上市周期有望缩短的公司,从两个阶段进行考量,一个是前期开发阶段,另一个是临床试验阶段。中长期来看,将以业绩释放为核心关注点,重点关注两个方向,分别为具备成本优势的公司和布局新适应症方向的公司,建议从四条逻辑线筛选公司(不分先后):

    风险提示

2016年美国临床肿瘤学会年度研究进展报告中将免疫治疗评为2015年癌症研究领域的最大进展。

   
1.引进或开发与诺华、Kite获批产品具有相同或相似结构的产品:复星凯特(复星医药)、药明巨诺(药明康德);

    研发失败风险、政策风险。

目前,免疫治疗的研究热点包括三类,免疫检查点抑制剂、过继细胞免疫疗法和肿瘤疫苗。

   
2.具备大量理想的临床试验数据,有望缩短产品上市周期:博生吉安科(安科生物)、南京传奇生物(金斯瑞,港股上市)、西比曼(纳斯达克上市);

免疫检查点抑制剂以目前上市的PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂和CTLA4抑制剂为代表;EvaluatePharma预测,2020年全球免疫检查点抑制剂市场规模为350亿美元。

   
3.具有规模化标准化生产流程、强大资金实力、丰富团队管理经验的成熟企业:博生吉安科(安科生物)、复星凯特(复星医药);

2011年,FDA 批准BMS的CTLA-4
单抗上市,用于治疗恶性黑色素瘤,其发明者James
Allison为美国得克萨斯大学安德森癌症中心教授。

   
4.布局新靶点、新结构的产品:南京传奇生物(金斯瑞)、科济生物(佐力药业)风险提示:产品上市进度不达预期、产品研发失败、临床试验数据无法满足安全性有效性等要求、上市后产品销售不达预期、市场竞争激烈等

类似第一个接受CAR-T疗法获成功的小姑娘Emily,ipilimumab也有一个名人故事。2015年,90岁的美国前总统吉米·卡特罹患恶性黑色素瘤并脑转移,在接受包括免疫治疗在内的综合治疗后获得“临床治愈”。

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